DOLORE E ANALGESIA INDOTTI DALL’ESERCIZIO FISICO? MECCANISMI SOTTOSTANTI E APPLICAZIONE CLINICA

Dopo un quadro generale sull’inattività fisica, in questo articolo verranno illustrati i suoi effetti sull’organismo e come l’Esercizio Fisico può essere da supporto al dolore.

Si analizzeranno poi le ripercussioni che questo ha anche sul sistema nervoso centrale, sul sistema immunitario e le comorbidità psicologiche.

L’inattività fisica: definizione e conseguenze sul fisico

Si è definiti fisicamente inattivi o aventi uno stile di vita sedentario se, al giorno, non si trascorrono almeno 10 minuti svolgendo attività fisica da leggera a moderata a vigorosa (National Interview Survey).

Secondo quanto riportato dall’ISTAT nell’Annuario Statistico Italiano 2020, nel 2019 i sedentari sono il 35,6%, quota che sale al 39,5% fra le donne e si attesta al 31,5% fra gli uomini; ma è un problema di salute significativo ormai in tutto il mondo.

I Centers for Disease Control (CDC) raccomandano 150 minuti a settimana di attività da moderata a vigorosa per ottenere benefici sulla salute. In tutto il mondo, la grande maggioranza della popolazione non soddisfa queste linee guida. Inoltre, l’inattività fisica è un fattore di rischio riconosciuto per molte condizioni tra cui malattie cardiovascolari, diabete, cancro, demenza e depressione (Fig. 1). Questo è stato definito “Diseasome of Physical Inactivity” ovvero “Malessere da Inattività Fisica”.

Effetti della sedentarietà sul dolore

L’inattività fisica è anche un fattore di rischio per lo sviluppo del dolore.

Lo studio HUNT ha eseguito un’analisi basata su una popolazione di 4219 soggetti e ha mostrato che coloro con livelli moderati di attività fisica riportano meno dolore muscoloscheletrico. Allo stesso modo, una maggiore attività fisica nel tempo libero è associata a un minor rischio di dolore pelvico cronico negli uomini, e le donne con un maggior numero di anni di attività fisica svolta nel tempo libero hannodiminuito il rischio di dolore lombare (LBP) durante la gravidanza.

L’attività fisica regolare può essere raggiunta attraverso uno stile di vita regolare o attraverso un esercizio strutturato. Nel dolore cronico, quest’ultimo è un trattamento efficace per la maggior parte delle condizioni di dolore, e l’impiego dell’esercizio e della terapia fisica è stato a lungo riconosciuto per la sua efficacia nel ridurre la disabilità e i costi sanitari. Nonostante questo, un esercizio intenso può esacerbare il dolore, in chi soffre di dolore cronico.

È stato dimostrato, infatti, che un esercizio fisico intenso per la parte superiore del corpo aumenta il dolore di 3 punti su una scala di 10 punti in persone con fibromialgia (FM) (Fig. 2A), e le contrazioni isometriche negli individui con FM non mostrano alcun aumento della soglia del dolore che normalmente si verifica nei controlli sanitari. Inoltre, le persone con dolore cronico risultano generalmente meno attive rispetto a persone di egual età (Fig. 2B e C).

Effetti dell’esercizio fisico sul Sistema Nervoso Centrale

L’attività fisica regolare cambia lo stato delle vie inibitorie del dolore centrale e il sistema immunitario per scaturire in un effetto protettivo a svantaggio di un insulto proveniente dalla periferia. Questo però non è stato rilevato in individui fisicamente inattivi e si traduce in un maggiore rischio di sviluppare un dolore cronico di lunga durata.

La Figura 3 illustra due stati del sistema nervoso per le cellule del tronco encefalico, che modulano il dolore. I siti del tronco encefalico, come il Midollo Rostrale Ventromediale (RVM), facilitano e inibiscono i segnali nocicettivi. Nella condizione sedentaria, l’infortunio muscolare provoca un aumento della fosforilazione della subunità NR1 del recettore N-metil-D-aspartico (NMDA), che risulterebbe in una maggiore facilitazione. Esistono numerose ricerche che suggeriscono che i recettori NMDA nel RVM facilitano il dolore, e la fosforilazione del recettore NMDA aumenta la conduttanza del canale e favorisce ancor più l’inserimento nella sinapsi dei recettori NMDA. Allo stesso tempo, si suggerisce ci sia un aumento dell’espressione del trasportatore della serotonina (SERT), che risulterebbe in una ridotta inibizione.

Studi classici mostrano che l’iniezione di serotonina o di un inibitore SERT nel RVM ha un effetto analgesico, il blocco dei recettori della serotonina impedisce l’analgesia mediante la stimolazione del grigio periacqueduttale, e la morfina sistemica aumenta la serotonina nel RVM. Inoltre, nella condizione sedentaria, c’è meno segnale oppioide nel sistema nervoso per prevenire questi effetti eccitatori.

In chi è fisicamente attivo, si sostiene che l’attivazione dei recettori oppioidi modula l’attività dei neuroni in modo che ci sia meno fosforilazione del recettore NMDA e meno espressione della SERT. Gli studi di ricerca di base supportano questa ipotesi. In animali sedentari, con lesioni nervose o dolore muscolare cronico, c’è una maggiore espressione della SERT e una maggiore fosforilazione della subunità NR1 del recettore NMDA nel RVM; questi aumenti non si verificano in animali fisicamente attivi con le stesse condizioni (lesioni nervose o dolore muscolare cronico). Un ulteriore blocco dei recettori oppioidi per via sistemica, nel grigio periacqueduttale o nel RVM, impedisce gli effetti protettivi dell’attività fisica regolare, e i knockout (inattivazione completa) del recettore mu-oppioide non sviluppano analgesia all’attività fisica regolare. Inoltre, è stato dimostrato che gli animali fisicamente attivi trattati con naloxon oknockout del recettore mu-oppioide non mostrano gli aumenti di SERT nel RVM, confermando un’interazione tra oppioidi endogeni e serotonina.

Negli studi umani, una maggiore analgesia indotta dall’esercizio fisico è stata associata a un gene per una segnalazione oppioide più forte (OPRM1 G) in combinazione con un segnale debole 5-HT (5-HTT basso/5-HT1a G), suggerendo interazioni tra meccanismi oppioidi e serotoninergici per l’analgesia indotta dall’esercizio. Così, l’attività fisica regolare previene l’iperalgesia attraverso l’attivazione degli oppioidi e della serotonina per produrre analgesia.

Negli esseri umani, sono emersi diversi studi che suggeriscono che una maggiore attività fisica è associata a una sensibilità al dolore uguale o ridotta in una vasta gamma di valutazioni. I test sensoriali quantitativi sono sempre più utilizzati come misura indiretta dell’elaborazione del dolore mediata a livello centrale. Gli individui sani che partecipano abitualmente ad un’attività vigorosa dimostrano una maggiore modulazione condizionata del dolore, una misura dell’inibizione centrale del dolore, rispetto ad individui meno attivi.

Nelle persone con osteoartrite, un programma di esercizio di 12 settimane ha aumentato le soglie del dolore e diminuito la somma temporale. Tuttavia, in uno studio, la somma temporale, una misura della facilitazione del dolore centrale, al dolore da freddo era invariata, mentre la somma temporale al dolore da calore era ridotta. Allo stesso modo, una meta-analisi di atleti paragonati ad adulti normalmente attivi indica una ridotta sensibilità al dolore complessiva negli atleti. Questi studi suggeriscono che l’impegno in un’attività fisica regolare è legato a una minore sensibilità al dolore negli adulti sani. Tuttavia, pochi studi hanno esaminato le associazioni tra attività fisica quotidiana e sensibilità al dolore nella fibromialgia o in altre popolazioni con dolore cronico.

Anche le indagini epidemiologiche sostengono la natura protettiva dell’attività fisica sullo sviluppo del dolore cronico, che può essere dovuto a meccanismi periferici o centrali. Uno studio basato sulla popolazione norvegese ha mostrato che l’incidenza del dolore muscoloscheletrico cronico era inferiore dal 10% al 38% negli individui che prendevano parte ad un’attività moderata nel tempo libero da 1 a 3 volte a settimana rispetto a quelli che non facevano attività nel tempo libero. Tuttavia, nelle popolazioni di pazienti, le relazioni tra l’attività fisica regolare e l’elaborazione centrale del dolore sono meno chiare. Aumentare l’attività fisica e l’esercizio fisico riduce la sintomatologia in una varietà di popolazioni di pazienti, ed è un trattamento di prima linea in un certo numero di popolazioni con dolore cronico, dalla fibromialgia al dolore lombare. Inoltre, le terapie non farmacologiche, in generale, sono considerate trattamenti di prima linea, e l’esercizio fisico dà un forte contributo. Tuttavia, i test sensoriali quantitativi e i livelli di attività fisica non sono stati studiati di routine nelle popolazioni di pazienti. In un piccolo studio su 18 donne con FM, i livelli di fitness, valutati con la cicloergometria o il 6-minute walk test, non erano associati alle soglie del dolore o alle valutazioni della somma temporale.

Tuttavia, questa area di studio rimane insufficiente e può essere limitata dalla ridotta gamma di livelli diattività fisica dello stile di vita livelli di attività fisica nello stile di vita osservati in molte popolazioni affette da dolore cronico.

Effetti dell’esercizio fisico sul Sistema Immunitario

L’attività fisica regolare modula il sistema immunitario localmente nel luogo della lesione, a livello sistemico e nel sistema nervoso centrale. Nella condizione di inattività fisica, ci sono più citochine infiammatorie e meno citochine anti-infiammatorie. Dopo un’attività fisica regolare, questo equilibrio protende verso più citochine antinfiammatorie e meno citochine infiammatorie. Le citochine infiammatorie attivano i recettori sui nocicettori per produrre dolore, mentre le citochine antinfiammatorie riducono l’attività dei nocicettori per prevenire il dolore.

La Figura 4 mostra la teoria secondo la quale i livelli di attività fisica modulano il fenotipo dei macrofagi nel muscolo. I macrofagi si trovano nel muscolo e rilasciano citochine infiammatorie o antinfiammatorie a seconda di due fenotipi rilevanti: i macrofagi attivati classicamente (M1) rilasciano citochine infiammatorie e i macrofagi regolatori (M2) rilasciano citochine antinfiammatorie.

In animali non feriti, gli animali fisicamente attivi mostrano una maggiore proporzione di macrofagi M2; negli animali con lesioni nervose, gli animali sedentari mostrano una maggiore proporzione di macrofagi M1 e meno M2 nel sito della lesione, mentre gli animali fisicamente attivi mostrano un aumento dei macrofagi M2 e meno M1. L’analgesia prodotta dall’attività fisica regolare e dall’esercizio è impedita dal blocco di IL-10 (lesione muscolare) o di IL-4 (lesione nervosa). Così, al sito periferico di lesione, ci sono alterazioni nel fenotipo dei macrofagi che è alla base dell’analgesia prodotta dall’esercizio regolare.

Nelle condizioni di dolore cronico, l’infiammazione sistemica è suggerita come patologia sottostante. A livello sistemico, le cellule immunitarie, cioè le cellule mononucleate del sangue che proviene dalla periferia, sono altamente plastiche, possono alterare i livelli di citochine a livello sistemico o locale nei tessuti, e secernono citochine infiammatorie o antinfiammatorie in base al loro fenotipo. Le persone con FM mostrano un aumento delle citochine infiammatorie circolanti e un maggiore rilascio evocato di citochine infiammatorie dai monociti circolanti. Al contrario, un programma di esercizio acquatico di 4 o 8 mesi per gli individui con FM diminuisce il rilascio circolante e stimolato dai monociti di citochine infiammatorie di IL-8, IL-1b e fattore di necrosi tumorale.

Nei controlli sanitari, l’esercizio fisico riduce anche la percentuale di monociti infiammatori in uomini e donne sani. Tuttavia, va notato che il numero di soggetti nella maggior parte di questi studi era basso, e ci sono risultati contrastanti nella letteratura, probabilmente un risultato di bassa dimensione del campione, l’uso di popolazioni miste di cellule immunitarie, l’uso di stimoli diversi per evocare il rilascio di citochine dalle cellule immunitarie. Quindi, gli studi preliminari mostrano che l’esercizio può alterare le citochine sistemiche e ridurre l’infiammazione sistemica, un meccanismo proposto del dolore cronico.

Nel sistema nervoso centrale, le cellule della glia modulano le citochine infiammatorie e antinfiammatorie e svolgono un ruolo significativo in una varietà di condizioni di dolore. Negli animali con lesioni nervose, c’è un’attivazione delle cellule gliali, un aumento delle citochine infiammatorie e una diminuzione delle citochine antinfiammatorie. L’attività fisica regolare e l’esercizio fisico riducono l’attivazione delle cellule gliali, riducono le citochine infiammatorie e aumentano le citochine antinfiammatorie nel corno dorsale del midollo spinale. In particolare, la maggiore immunoreattività dell’astrocita (proteina acida fibrillare gliale) e microgliale (Iba-1) prodotta dalla lesione nervosa è stata significativamente ridotta dalla corsa su tapis roulant. In parallelo, le diminuzioni delle citochine anti-infiammatorie IL-4, Il-1ra e IL-5 indotte da lesioni nervose sono invertite dalla corsa su tapis roulant. D’altra parte, l’aumento della citochina infiammatoria IL-1beta è ridotto dall’attività fisica regolare. Inoltre, ci sono aumenti nei fattori di trascrizione che regolano IL-1b, NFkB, e NLRP3, che sono anche ridotti da attività fisica regolare.

Così, l’esercizio regolare normalizza la segnalazione neuroimmune nel sistema nervoso centrale per prevenire e invertire lo sviluppo di iperalgesia.

Effetti dell’esercizio fisico sulle comorbidità psicologiche

Le persone che svolgono regolarmente attività fisica hanno solitamente una migliore salute mentale e benessere psicologico, mentre gli individui che sono costantemente inattivi fisicamente hanno maggiori probabilità di sperimentare depressione e ansia. Soprattutto per il dolore cronico, gli individui che riportano bassi livelli di attività fisica hanno maggiori probabilità di sviluppare una maggiore chinesiofobia, evitamento della paura e catastrofizzazione del dolore rispetto a quelli che riportano livelli più alti di attività fisica. Tuttavia, in una coorte di pazienti con LBP non specifico, la paura del movimento non era associata a misure soggettive e oggettive (cioè, questionario e accelerometria, rispettivamente) di attività fisica. Pertanto, la relazione tra attività fisica e salute psicologica è meno chiara per gli individui con dolore cronico.

Nonostante la frequente raccomandazione di esercizio nel trattamento della depressione e dell’ansia, la prescrizione di esercizio sul miglioramento del funzionamento psicologico per gli individui con dolore cronico è equivoca. In una panoramica delle revisioni Cochrane per determinare l’efficacia dell’attività fisica e degli interventi di esercizio per gli adulti con dolore cronico, solo 5 delle 21 revisioni hanno incluso il benessere psicologico (cioè, salute mentale, ansia e depressione). Sono stati riportati effetti variabili, che includevano effetti positivi e nessun effetto dell’esercizio sulla salute psicologica.

La variabilità nella risposta può essere legata al modo in cui l’esercizio è incorporato con altri interventi per promuovere il benessere psicologico. Per esempio, in una revisione sistematica e meta-analisi, gli effetti più forti per ridurre la catastrofizzazione del dolore negli adulti con dolore cronico non da cancro erano con un trattamento multimodale che includeva la terapia cognitiva comportamentale e l’esercizio. Gli autori propongono diverse spiegazioni, come il fatto che la partecipazione all’esercizio produce benefici positivi che successivamente promuovono la ristrutturazione cognitiva, aumenta l’autoefficacia incoraggiando l’autogestione, attenua la ruminazione attraverso l’aumento delle richieste attenzionali dell’esercizio, e diminuisce il dolore attraverso l’attivazione dei sistemi inibitori discendenti.

Allo stesso modo, in pazienti con LBP cronico, un programma multimodale che includeva il training cognitivo comportamentale e l’esercizio fisico ha prodotto effetti migliori rispetto al solo esercizio fisico nel migliorare la qualità della vita e nel ridurre la disabilità e l’evitamento della paura. È importante notare che i miglioramenti si verificano solo con l’esercizio fisico; partecipare a un’attività fisica regolare che includeva sia l’allenamento aerobico che quello della forza hanno ridotto la catastrofizzazione del dolore nei pazienti con LBP cronica, che ha mediato i miglioramenti nella disabilità e nella depressione. Quindi, la prescrizione di esercizio che incorpora un approccio biopsicosociale che affronta la moltitudine di fattori che si verificano con il dolore prolungato è importante per massimizzare gli effetti positivi complessivi.

Implicazioni cliniche

Il dolore svolgendo l’attività fisica è un ostacolo significativo per la partecipazione. Negli animali sedentari, c’è un aumento dell’iperalgesia con un singolo colpo di esercizio faticoso. Mostriamo inoltre che nei soggetti umani, c’è un aumento significativo del dolore con l’esercizio faticoso nelle persone con fibromialgia.

I trattamenti progettati per ridurre il dolore con l’attività hanno il potenziale di incentivare la partecipazione all’attività regolare. È stato visto che l’applicazione di Stimolazione Elettrica Transcutanea dei Nervi (TENS) alla colonna vertebrale nelle persone con FM riduce il dolore provocato dal movimento ma non ha effetto sul dolore a riposo. Allo stesso modo, in persone con dolore post-operatorio, Rakel e Frantz hanno applicato la TENS e hanno mostrato una riduzione del dolore provocato dal movimento ma non del dolore a riposo. Quindi, la TENS può essere un trattamento efficace per ridurre il dolore provocato dal movimento e incoraggiare la partecipazione all’attività in individui con dolore cronico.

Il tipo di esercizio può essere meno importante dell’atto di eseguire l’esercizio. Diversi studi hanno confrontato diversi tipi di esercizio per diversi tipi di dolore e non mostrano alcuna differenza tra gli interventi di esercizio attivo. Per esempio, negli individui con LBP, il confronto tra gli esercizi di stabilizzazione spinale e la terapia fisica convenzionale che includeva l’esercizio generale non ha mostrato differenze tra i gruppi. Per quelli con dolore al collo, il confronto tra l’allenamento propriocettivo e la flessione cranio-cervicale non ha mostrato differenze nei risultati tra i gruppi.

Allo stesso modo, il confronto tra l’esercizio graduato e l’esposizione graduata per quelli con LBP cronico ha mostrato effetti simili. Inoltre, gli effetti significativi dell’allenamento di forza e dell’esercizio aerobico sono mostrati nel dolore lombare, nell’osteoartrite e nella FM, e sono entrambi parte delle linee guida raccomandate per queste condizioni. Infatti, una recente revisione Cochrane che confronta l’esercizio per il controllo motorio con altre forme di esercizio per quelli con LBP cronico ha concluso: “Date le prove che l’esercizio per il controllo motorio non è superiore ad altre forme di esercizio, la scelta dell’esercizio per LBP dovrebbe probabilmente dipendere dalle preferenze del paziente e del terapista, dalla formazione del terapista, dai costi e dalla sicurezza”. Questa mancanza di specificità dell’esercizio può essere legata ai molteplici e diffusi meccanismi con cui l’esercizio funziona per ridurre il dolore.

Direzioni future della ricerca

Gli studi della scienza di base hanno da poco iniziato ad esaminare i meccanismi alla base dell’esercizio fisico. Una migliore comprensione dei meccanismi molecolari e cellulari di come l’esercizio fisico può portare all’aumento o alla diminuzione del dolore aiuterà a sviluppare nuove strategie per affrontare il dolore cronico e migliorare l’implementazione e l’aderenza di questo importante intervento per il dolore cronico.

È ben chiaro che l’esercizio regolare e l’attività fisica sono efficaci per la riduzione del dolore, come è chiaro che il tipo di esercizio per la riduzione del dolore è meno importante che il fare l’esercizio.

Anche se il CDC raccomanda 150 minuti di attività fisica moderata a settimana e due giorni di allenamento alla forza a settimana per i benefici sulla salute, non è chiaro se questa dose sia necessaria per la riduzione del dolore. Infatti, diversi studi clinici utilizzano meno tempo e intensità inferiori e producono ancora effetti clinici in coloro che hanno dolore cronico. Tuttavia, non si conosce la dose più efficace, o la dose minima efficace. Per di più, come per tutti gli interventi, l’aderenza e la conformità al programma sono estremamente importanti per produrre un effetto. Gli ostacoli alla partecipazione includono il dolore svolgendo l’esercizio, bassi livelli di attività fisica, bassa autoefficacia, disfunzioni psicologiche e scarso supporto sociale. L’esercizio supervisionato, la terapia individualizzata e le tecniche di autogestione possono potenziare La partecipazione; tuttavia, la qualità degli studi che valutano questi interventi è bassa. Pertanto, studi futuri clinici dovranno determinare le dosi di esercizio più efficaci e minimamente efficaci, se l’attività fisica è altrettanto benefica come l’esercizio fisico strutturato, e sviluppare metodi e programmi per potenziare l’adesione.

Infine, anche se è stato accettato che l’esercizio fisico è un intervento importante per il dolore cronico, spesso non viene utilizzato come trattamento di prima linea, basandosi piuttosto sulla prescrizione di farmaci. Le linee guida del CDC sulla prescrizione degli oppioidi raccomandano l’uso di approcci non farmacologici come approccio preferito al dolore cronico (linee guida CDC). Ben il 50% di tutte le visite ai medici di base sono per il dolore cronico, eppure i trattamenti non farmacologici sono quasi del tutto accantonati. Pertanto, gli studi futuri dovrebbero sviluppare metodi innovativi per migliorare l’utilizzo dei trattamenti non farmacologici da parte degli operatori, sanitari e non, sia per il dolore acuto che cronico.

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Dott.ssa Francesca Vespasiano

Note sull’autore

Laurea in Scienze delle Attività Motorie e Sportive all’Università degli Studi Gabriele D’Annunzio di Chieti
Studentessa di Osteopatia presso l’AIOT di Pescara
Certificata Training Lab Italia – Personal Trainer, Functional Trainer, Functional and Postural Recovery, Personal Trainer per la Donna in Gravidanza
Articolista Training Lab Italia
Membro del Progetto University Lab

Bibliografia

EXERCISE-INDUCED PAIN AND ANALGESIA? UNDERLYING MECHANISMS AND CLINICAL TRANSLATION, Kathleen A. Sluka, Laura Frey-Law, Marie Hoeger Bement, Biennal Review of Pain, Settembre 2018.