donna che pratica attività fisica contro stress ossidativo

Attività fisica e stress ossidativo: strategie e benefici

Attività fisica e stress ossidativo: strategie e benefici 1024 536 TRAINING LAB ITALIA

Il danno endoteliale legato allo stress ossidativo (SO) è coinvolto nella comparsa e nella progressione di diversi disturbi, come la depressione vascolare e la demenza. È stato riportato che l’esercizio fisico aerobico moderato potrebbe ridurre lo S.O. e l’infiammazione, limitando così i fattori di rischio cardiovascolare e migliorando l’omeostasi endoteliale, l’umore ed i processi cognitivi.

In questo articolo, discuteremo del ruolo dello S.O. e del danno endoteliale correlato alla depressione vascolare e al deterioramento cognitivo vascolare, e il ruolo dell’esercizio fisico in questi disturbi.

STRESS OSSIDATIVO ED ESERCIZIO FISICO

Durante l’esercizio fisico, la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), tra cui il radicale idrossile (OH-), il perossido di idrogeno (H2O2) e il superossido (O2-), aumenta.

Il sottile equilibrio tra ROS e antiossidanti, cioè l’omeostasi redox, è coinvolto in vari processi fisiologici, tra cui la segnalazione cellulare, l’espressione genica, la crescita cellulare, il rilascio dei neurotrasmettitori e la plasticità sinaptica. Quindi, una sovrapproduzione di ROS può portare ad effetti dannosi per le cellule. Infatti, contenendo elettroni non accoppiati, i ROS sono molecole altamente reattive che possono ossidare diversi composti cellulari, tra cui DNA, lipidi e proteine. Le principali fonti endogene di ROS sono probabilmente i mitocondri, seguiti dai perossisomi e dal reticolo endoplasmatico, mentre gli agenti esogeni che inducono ROS sono inquinanti, xenobiotici, batteri, radiazioni, dieta, esercizio fisico eccessivo, ecc.

Lo squilibrio tra la generazione di ROS e le sostanze antiossidanti determina lo stress ossidativo (OS), condizione che favorisce l’insorgenza e la progressione di diverse malattie croniche come la demenza, i disturbi del movimento, la depressione e i disturbi cardiovascolari.

stress ossidativo

Inoltre, la sovrapproduzione di ROS induce uno stato infiammatorio, caratterizzato da un rilascio di citochine, prostaglandine e chemochine, il cui ruolo fondamentale nel verificarsi dei disturbi sopra citati è stato completamente chiarito.

  • Tra le condizioni accompagnate da una S.O. sostenuta, è stato dimostrato che il sovrallenamento determina un’eccessiva produzione di ROS, favorendo così danni al DNA, perossidazione lipidica e necrosi.
  • Al contrario, l’esercizio fisico aerobico moderato porta ad un’elevata produzione di ROS transitoria, a un aumento della contrattilità muscolare, a un miglioramento della sensibilità all’insulina e ad una migliore regolazione della vasodilatazione. Inoltre, un moderato esercizio fisico migliora il sistema di difesa antiossidante endogeno, stimolando l’espressione della superossido dismutasi 1, della superossido dismutasi 2, della glutatione perossidasi e della glutatione reduttasi, riducendo la concentrazione di diversi marcatori infiammatori, tra cui l’interleuchina 6, l’omocisteina e il fattore di necrosi tumorale alfa.

Da un punto di vista clinico, gli effetti benefici dell’esercizio fisico moderato si traducono in una minore incidenza di ictus ischemico, attacchi di cuore, obesità e diabete tra gli individui allenati.

L’esercizio fisico sembra esercitare il suo ruolo benefico sia direttamente, migliorando la sensibilità insulinica e la mobilitazione degli acidi grassi e del glucosio, sia indirettamente, favorendo la perdita di peso. Inoltre, un recente studio su animali ha dimostrato che l’esercizio fisico aumenta l’espressione e l’attivazione dell’ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS), sia nella parete vascolare che nel tessuto adiposo perivascolare, ripristinando così la loro capacità anticontrattile con il conseguente miglioramento della funzione vascolare. Quest’ultimo meccanismo potrebbe spiegare, almeno in parte, il ruolo benefico dell’esercizio fisico su diversi disturbi acuti e cronici legati a disfunzioni vascolari, tra cui il decadimento cognitivo vascolare (VCI) e la depressione vascolare (VaD).

DEPRESSIONE VASCOLARE

La depressione è uno dei disturbi mentali più frequenti (prevalenza nella vita del 20,6%) che, secondo le proiezioni dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, potrebbe diventare la prima causa di disabilità entro il 2030.

I sintomi depressivi più frequenti sono:

  • l’umore triste
  • i pensieri di colpa
  • la mancanza di interesse
  • i disturbi del sonno
  • la mancanza di appetito
  • il ritardo o l’agitazione psicomotoria
  • i deficit cognitivi
  • l’ideazione suicida.

Tra i diversi meccanismi neurobiologici, che contribuiscono al verificarsi della depressione, è possibile includere:

  • i deficit serotoninergici, norepinefrinergici e dopaminergici
  • la disfunzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA)
  • l’iperproduzione di mediatori proinfiammatori
  • un asse intestino-cervello alterato.

Nonostante l’età mediana all’inizio della depressione sia tipicamente l’età adulta precoce, i sintomi depressivi sono comuni negli anziani e sono associati a una ridotta qualità di vita e a un’elevata mortalità. Nel corso degli anni, diversi fattori sono stati variabilmente associati all’insorgenza della depressione in età avanzata, tra cui:

  • l’isolamento sociale
  • lo scarso sostegno familiare
  • la scarsa istruzione
  • lo stato civile
  • il morbo di Parkinson
  • il diabete
  • il cancro
  • i disturbi cerebrovascolari.

L’associazione tra disturbi cerebrovascolari e depressione in tarda età è stata così frequentemente riportata che è emerso il concetto di “depressione vascolare”, sottotipo di depressione in tarda età spesso predisposta o perpetuata da un danno ischemico dei circuiti frontosubcorticali. Una recente meta-analisi ha infatti sostenuto l’associazione tra lesioni cerebrali silenti dovute a danni vascolari (lesioni della materia bianca (WML)) e depressione tardiva. Le WML sono comunemente osservate negli anziani; sono spesso correlate a patologie cerebrovascolari strutturali e funzionali e sono facilitate dalla disfunzione endoteliale.

ENDOTELIO VASCOLARE E DEPRESSIONE VASCOLARE

L’endotelio vascolare è un singolo strato cellulare che riveste le pareti di tutti i vasi sanguigni. Rilasciando sia i vasodilatatori (cioè l’ossido nitrico) che i vasocostrittori (cioè l’endotelina), regola il tono vasomotorio, esercitando così un ruolo fondamentale nella prevenzione dei disturbi cerebrocardiovascolari.

In primo luogo, è stata segnalata un’associazione tra fattori di rischio per danni endoteliali (cioè, iperglicemia, ipertensione e dislipidemia) e depressione. Inoltre, l’omocisteina, un aminoacido tossico derivato dalla metionina dietetica e che rappresenta un forte fattore di rischio per i disturbi cerebrocardiovascolari (a causa della compromissione della vasodilatazione), è stato trovato con valori elevati nei pazienti depressi.

È interessante notare che la depressione è spesso caratterizzata da alterazioni funzionali che colpiscono componenti cruciali della barriera emato-encefalica (BBB), come una ridotta espressione di E-caderina (che si traduce in giunzioni strette meno efficienti) e una funzione compromessa della claudina, una proteina che contribuisce alla formazione e al mantenimento della BBB. Questi cambiamenti funzionali sono favoriti dallo stato proossidativo e proinfiammatorio. In effetti, la S.O. sembra modificare direttamente l’espressione endoteliale del recettore NMDA nell’unità neurovascolare, mediando così l’eccitotossicità endoteliale.

Un’altra condizione correlata alla S.O. che caratterizza la depressione è l’attivazione delle metalloproteinasi 2 e 9, proteine che hanno dimostrato di aumentare la permeabilità della BBB e di stimolare lo stato infiammatorio. Una funzione disregolata delle metalloproteinasi, alterando l’unità neurovascolare, favorisce il danno neuronale e il deterioramento cognitivo. Coerentemente, elevati livelli di metalloproteinasi 9 sono stati rilevati nelle pareti vascolari, nelle placche senili e nei neuroni del cervello colpiti dal morbo di Alzheimer (AD).

È interessante notare che l’esercizio fisico ha ripetutamente dimostrato di ridurre i livelli di metalloproteinasi e di migliorare la funzione endoteliale, anche attraverso il suo effetto stimolante su eNOS.

Le alterazioni molecolari qui discusse potrebbero spiegare, almeno in parte, la frequente associazione tra depressione e condizioni neurologiche (ad esempio, lesioni cerebrali traumatiche, ictus e sclerosi multipla) caratterizzate da disfunzioni e infiammazioni endoteliali. Per quanto riguarda quest’ultima, la depressione è caratterizzata dal rilascio di molecole infiammatorie che inducono danni vascolari, come l’IL-6- e la leptina citochinica, un agente anoressogeno legato ai disturbi alimentari spesso associati alla depressione tardiva.

In quest’ultimo tipo di depressione, il danno endoteliale è ulteriormente stimolato dall’iperattivazione disfunzionale delle cellule gliali legata all’età, determinando il rilascio di diverse citochine proinfiammatorie e l’iperproduzione di ROS. Infine, la disfunzione autonomica che caratterizza i disturbi dell’umore può anche sostenere la disfunzione endoteliale. Per esempio, uno squilibrio tra il tono simpatico e parasimpatico, comune negli anziani, è stato correlato all’infarto del miocardio e all’ictus ischemico. Infatti, il rapporto tra danno vascolare e depressione sembra essere “bidirezionale”: se, da un lato, il danno endoteliale potrebbe sostenere la depressione, dall’altro la depressione stessa rappresenta un fattore di rischio cerebrocardiovascolare. Di conseguenza, i pazienti anziani depressi mostrano spesso una compromissione delle attività della vita quotidiana, nonché un declino cognitivo e un aumento della comorbilità medica

DEMENZA VASCOLARE

Il termine demenza vascolare, recentemente sostituito dal termine più inclusivo “danno cognitivo vascolare” (VCI), comprende una serie di disturbi cognitivi strettamente correlati alle malattie vascolari.

Nonostante la grande variabilità delle stime, il VCI è ancora considerato il secondo tipo di demenza più comune, dopo l’AD, rappresentando il 15-20% degli individui affetti da demenza. Studi epidemiologici hanno riportato che i disturbi cerebrovascolari aumentano da 3,5 a 47 volte il rischio di demenza, a seconda della gravità dell’evento vascolare (ad esempio, WML silenzioso, attacchi ischemici transitori, ictus minore e ictus). Le differenze nei dati epidemiologici possono essere ricondotte alla varietà in termini di frequenza, caratteristiche e prognosi che caratterizzano i disturbi classificati sotto il termine ombrello “VCI”.

Va notato, infatti, che le molte facce della VCI riflettono la natura eterogenea del danno vascolare e il suo distinto contributo al verificarsi del declino cognitivo. Quindi, tra i disturbi VCI, è possibile includere:

  • la demenza multi-infartuale (vascolare corticale)
  • la demenza vasale (vascolare sottocorticale)
  • la demenza strategica infartuale
  • la demenza da ipoperfusione
  • la demenza emorragica
  • demenza vascolare ereditaria (compresa l’arteriopatia cerebrale autosomica dominante con infarti subcorticali e leucoencefalopatia CADASIL)
  • AD con malattia cerebrovascolare (cooccorrenza della neurodegenerazione e danno vascolare).

La malattia cerebrale dei piccoli vasi sanguigni è la forma più comune di disturbo vascolare cerebrale ed è ritenuta responsabile non solo della demenza vascolare ma anche del parkinsonismo vascolare, a volte difficile da distinguere dal Parkinson idiopatico e dal parkinsonismo atipico.

La patologia cerebrale vascolare è tutt’altro che rara negli anziani e potrebbe causare deficit cognitivi che vanno da un lieve deterioramento cognitivo alla demenza. Da un punto di vista clinico, la VCI è caratterizzata da deficit cognitivi estremamente variabili, fortemente dipendenti dalla localizzazione e dalla gravità del danno vascolare, come già detto in precedenza. Tuttavia, a causa della frequenza della malattia dei piccoli vasi sanguigni, si osservano di solito manifestazioni cliniche legate al deterioramento del circuito frontostriatale, compresi i deficit di funzione esecutiva e di attenzione.

I fattori di rischio più studiati e variabilmente associati alla VCI sono rappresentati:

  • dalla vecchiaia
  • dal basso livello di istruzione
  • dallo stato di fumo
  • dall’ipertensione
  • dal diabete
  • dall’obesità
  • dall’ipercolesterolemia.

Questi fattori, alcuni dei quali modificabili, si manifestano in uno scenario di modifiche legate all’età che esercitano un effetto negativo sull’endotelio.

Infatti, da un punto di vista molecolare, l’invecchiamento è caratterizzato da uno squilibrio tra ossidanti e antiossidanti.

La conseguente sovrapproduzione di ROS nel sistema vascolare, compresa la circolazione cerebrale, potrebbe essere parzialmente correlata alla sovraespressione delle NADPH ossidasi, che caratterizza gli anziani. Inoltre, la OS determina l’iperattivazione della glicogeno sintasi chinasi (GSK-3) e, di conseguenza, un’alterazione della permeabilità mitocondriale, riconosciuta per esercitare un ruolo fondamentale nella patogenesi dell’aterosclerosi.

Inoltre, l’invecchiamento è caratterizzato da iperattivazione microgliale. Questa condizione rappresenta una risposta difensiva all’infiammazione; tuttavia, soprattutto se sostenuta, costituisce una fonte pericolosa di radicali liberi, favorendo in ultima analisi la S.O. e la neurodegenerazione. Quest’ultima potrebbe essere ulteriormente facilitata dal deterioramento del tono miogenico di autoregolazione cerebrale correlato all’invecchiamento e dalla disgregazione della BBB, che porta al passaggio di cellule immunitarie e tossine nel cervello.

Alla luce di quanto detto, l’interazione tra l’infiammazione e la S.O. potrebbe rappresentare la base biologica del danno endoteliale e della rottura dei BBB che si verifica nel VaD.

Il ruolo dell’attività fisica

Il trattamento farmacologico della depressione e della demenza negli anziani è spesso complicato dalla scarsa compliance, dagli effetti collaterali dei farmaci e dalle interazioni dovute a terapie multiple. Pertanto, gli approcci non farmacologici, come monoterapia o in aggiunta agli agenti farmacologici, stanno ricevendo un crescente interesse.

L’esercizio fisico esercita effetti benefici in termini di benessere psicologico, qualità della vita e sintomi depressivi.

CURIOSITÀ: è stato dimostrato che l’esercizio fisico risulta essere efficace quanto la Sertralina antidepressiva e nella riduzione dei sintomi depressivi nei non-risponditori agli antidepressivi.

Una meta-analisi relativamente recente ha confermato il beneficio dell’esercizio fisico sulla depressione, anche in confronto alla cura attiva abituale (cioè il contatto sociale). Poiché le disfunzioni vascolari sono condivise sia dalla depressione tardiva che dalla VCI, il VaD potrebbe essere più di un fattore di rischio per la VCI. Infatti, si potrebbe ipotizzare un continuum dalla depressione tardiva alla VCI.

In questo contesto, l’esercizio fisico può rappresentare una valida strategia per prevenire il deterioramento cognitivo negli anziani.

Infatti, gli studi condotti su individui di mezza età con cognizione normale hanno identificato una moderata idoneità cardiorespiratoria come fattore di protezione contro il deterioramento cognitivo, essendo in grado di migliorare le prestazioni dell’attenzione e delle funzioni esecutive. Questi risultati potrebbero trovare una spiegazione in alcuni meccanismi molecolari evidenziati in modelli umani e animali di AD. Per esempio, l’esercizio fisico sembra migliorare la clearance delle placche Aβ e della proteina tau iperfosforilata. D’altra parte, l’esercizio fisico limita l’OS, favorendo un aumento del fattore di crescita periferico insulino-simile 1, stimolando l’attività della superossido dismutasi e diminuendo l’attività della NADH ossidasi.

Un ulteriore meccanismo a sostegno del ruolo benefico dell’esercizio fisico nella VCI è rappresentato dalla stimolazione della neurogenesi nella zona subventricolare e subgranulare, e da un’aumentata angiogenesi dei capillari dei vasi esistenti. È interessante notare che studi randomizzati controllati hanno confermato che l’esercizio fisico può ritardare il declino cognitivo che caratterizza l’AD e la VCI. La generazione di ROS è transitoriamente aumentata durante l’esercizio fisico; tuttavia, l’incidenza delle malattie associate allo stress ossidativo è ridotta dall’esercizio fisico regolare.

L’esercizio regolare attenua il danno ossidativo nel cervello, nel fegato, nel muscolo scheletrico, nel sangue e nel cuore.

  • Goto et al.  hanno trovato che l’esercizio ad alta intensità per 12 settimane ha aumentato gli indici di stress ossidativo nei giovani uomini.
  • Nello studio di Navarro et al., l’esercizio fisico ha ridotto il danno ossidativo mitocondriale associato all’età e le attività della NADH-citocromo C reduttasi e della citocromo ossidasi nel cervello, nel cuore, nel fegato e nei reni di ratti di 52 settimane, ma non di quelli più vecchi. Tuttavia, l’esercizio fisico ha causato un aumento del danno ossidativo nei muscoli scheletrici e nei cuori dei ratti anziani. Nelle persone anziane, l’esercizio fisico regolare ha ridotto i livelli sierici/plasmatici di mieloperossidasi, un marcatore di infiammazione e di stress ossidativo, e di sostanze acido tiobarbiturico-reattive, un marcatore di perossidazione lipidica. Livelli più bassi di nitrotirosina e di sostanze acido tiobarbiturico-reattivo sono stati trovati nelle persone anziane fisicamente più attive.
  • Tuttavia, de Gonzalo-Calvo et al. hanno riferito che, sebbene l’esercizio fisico regolare abbia aumentato il contenuto di carbonile proteico e i livelli di perossidazione lipidica nel plasma e negli eritrociti degli uomini anziani addestrati a lungo termine, le loro condizioni generali di salute sono state notevolmente migliorate. Un altro studio clinico ha dimostrato che 8 settimane di esercizio fisico a piedi non hanno modificato in modo significativo l’ossidazione o la nitrazione delle lipoproteine a bassa densità (LDL) negli anziani.

CONCLUSIONI

In conclusione il danno endoteliale legato allo stress ossidativo (SO) è coinvolto nella comparsa e nella progressione di diversi disturbi, come la depressione vascolare e la demenza.

In questo scenario l’esercizio fisico assurge al ruolo di protagonista esercitando effetti benefici in termini di benessere psicologico, qualità della vita, sintomi depressivi e riducendo le conseguenze dello Stress Ossidativo.

Nonostante le raccomandazioni dell’Organizzazione Mondiale della Sanità e le prove incoraggianti, l’inattività fisica è ancora una delle principali preoccupazioni quando si considerano gli individui di mezza età. In questo scenario, la figura dello scienziato motorio ricopre un ruolo importante: una possibile ultra-specializzazione in materia potrebbe risultare l’anello mancante dei percorsi preventivi.

Qualunque cosa possiate fare, o sognate di fare, dovete iniziare a farla. L’audacia reca in sé genialità, magia e forza.
(Tony Buzan)

Emanuele Cascarano
Note sull’autore
Laurea Triennale in Scienze delle Attività Motorie e Sportive Università degli studi dell’Aquila
Laurea Specialistica in Scienze e Tecniche delle Attività Motorie Preventive e Adattate Università degli studi dell’Aquila
Certificazione Functional Trainer Training Lab Italia
Certificazione “Strenght and Conditioning Buzzichelli edition” presso Training Lab Italia
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