Il ruolo delle Interleuchine e l’attività fisica nel Diabete di tipo 2 – parte 2

Il ruolo delle Interleuchine e l’attività fisica nel Diabete di tipo 2 – parte 2 1024 538 TRAINING LAB ITALIA

Abbiamo iniziato questo approfondimento parlando di interleuchine e dell’importanza dell’esercizio fisico per chi soffre di Diabete di Tipo II: entriamo nel vivo del tema con il Browning e con un vero programma di allenamento per soggetti diabetici.

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Il BAT ed il processo del “browning”

La presenza di BAT attivo negli umani ed il suo significato metabolico per la fisiologia umana fu per primo ottenuto nel 2007 e finalmente riconosciuto nel 2009.

Alcuni radiologi infatti, fortuitamente, utilizzando il radiotracciante F-fluorodeossiglucosio nella tomografia ad emissione di positroni e nella tomografia computerizzata per la rilevazione di tumori metabolicamente attivi, trovarono alcune aree con alti tassi di uptake di glucosio le quali erano simmetriche in natura, localizzate nelle regioni sopra-clavicolari e del collo.

Si riuscirono a definire con più chiarezza i siti di estensione del BAT nel neonato, i quali vennero identificati nella regione interscapolare ed in quella perirenale e, inoltre, mentre i depositi di BAT dei roditori persistevano per tutto l’arco della vita, gli adipociti bruni degli umani scomparivano gradualmente dalla regione interscapolare con l’avanzare dell’età e si sviluppavano nelle regioni sopraclavicolari, cervicali, ascellari e paravertebrali (Sanchez-Delgado G. et al., 2015; Sidossis L. and Kajimura S., 2015).

Il calore prodotto dal corpo è solitamente espresso in watts (W), equivalente a joules per secondo (J/s), con 1 J/s equivalente a 0.00024 chilocalorie/s (kCal/s). Gli umani alla termoneutralità generano una media di 0.75-1.5 W/kg di massa corporea, corrispondendo all’incirca a 1450 kCal giornaliere per un umano di 70 kg. La termogenesi da brivido aumenta la produzione di calore di 3-5 volte il BMR (Brown Metabolic Rate), corrispondenti a 2.1-7.5 W/kg di massa corporea, o 125-450 kCal extra all’ora, e perciò si tratta solo di una strategia a breve termine. Un recente studio condotto da Muzik e colleghi nel 2013 ha dimostrato, tramite metodi di misurazione diretta, che il BAT umano attivato dall’esposizione al freddo mite contribuirebbe ad un dispendio di 15-25 kCal al giorno.

Sebbene l’effettivo valore calorico negli umani possa sembrare “scoraggiante” in realtà potrebbe non esserlo del tutto. Infatti, la glicemia per un soggetto diabetico va dai 126 mg/dL in poi, equivalente a 1.26 g/L. Se normalizziamo questo valore ai 5-6 litri di sangue circolante nel corpo umano di un individuo maschio di 70 Kg per 1,70 m di altezza, avremo che un soggetto diabetico possiede mediamente circa 7 grammi di glucosio disciolti nel sangue. Notando poi che il glucosio, principale combustibile utilizzato dal BAT, possiede un valore calorico di 3.74 kCal/gr, si potrebbe concludere che il dispendio energetico del BAT, definito di 15-25 kCal, sarebbe in grado di consumare 4-6 grammi di glucosio nell’arco della giornata, risultato che pertanto non può non essere affatto definito “scoraggiante” (Devlin M.J., 2015).

Inoltre, questi dati prendono in considerazione solo il BAT e non tengono conto del contributo energetico importante che potrebbe derivare dagli adipociti beige, i quali sono ritenuti possedere simili caratteristiche metaboliche a quelle degli adipociti bruni. Questi risultati devono però tener conto del fatto che non è sufficiente attivare il BAT in una singola occasione, dato che la termogenesi addizionale diminuisce non appena l’individuo ritorna al solito ambiente termoneutrale, intorno ai 22° C per gli umani vestiti (Warner A. and Mittag J., 2016; Devlin M.J., 2015).

L’avvio dell’attività metabolica del BAT successiva all’esposizione ad un ambiente freddo è controllato, almeno in parte, dal sistema nervoso simpatico (SNS) principalmente attraverso la secrezione di norepinefrina. Il freddo non rappresenta però l’unico elemento in grado di comportare l’attivazione simpatica. Infatti, una simile stimolazione del sistema nervoso simpatico si ha proprio con l’esercizio fisico, la cui adeguata durata ed intensità è in grado di modulare il rilascio di catecolamine (epinefrina e norepinefrina). Pertanto, da un punto di vista fisiologico, dall’attività fisica derivano effetti acuti, rappresentati dall’attivazione di UCP1 e dalla stimolazione della lipolisi, ed effetti cronici, quali la trascrizione genica di UCP1, la biogenesi mitocondriale, l’iperplasia del tessuto adiposo bruno ed il reclutamento di adipociti bruni nel tessuto adiposo bianco (Sanchez-Delgado G. et al., 2015).

Il browning rappresenta quel processo che coinvolge l’adipocita bianco nel quale si registra una transizione, sia a livello fenotipico che genotipico, verso l’adipocita di tipo beige.

Questo processo però non è stato osservato in tutti i depositi di tessuto adiposo bianco corporeo, ma solo in certi tipi di depositi adiposi quali principalmente quelli sottocutanei ed inguinali. Infatti, mentre il WAT perigonadico non produce prontamente adipociti beige e manca della risposta alla norepinefrina, il WAT inguinale risulta significativamente in grado di andare incontro a “browning”.

In più, negli umani, il browning è stato osservato anche in depositi adiposi di tipo bianco associati con organi quali ad esempio il deposito epicardico (Warner A. and Mittag J., 2016; Gamas L. et al., 2015).

Questo processo di trasformazione possiede numerose vie di regolazione, le quali risultano innescate da una serie di molecole principalmente rappresentate dal peptide natriuretico atriale, dall’interleuchina-6, dall’FGF21 (fibroblast growth factor 21) e dall’irisina.

L’irisina

Nel 2012 il gruppo di ricerca di Spiegelman dell’Harvard University si trovò per primo a scoprire e descrivere un piccolo peptide generato nel tessuto muscolare si scoprì essere in grado di possedere un caratteristico ruolo da “messaggero” tra tessuto scheletrico e tessuto adiposo: la proteina venne chiamata “irisina”.

Il termine “irisina” deriva infatti dalla dea greca Iris, la figlia di Taumante ed Elettra, che nella mitologia greca simbolizza l’arcobaleno e ricopre la funzione di portatrice di buone notizie da parte degli dei verso gli uomini, un messaggero (Chen N. et al., 2016; Aydin S., 2014).

L’irisina rappresenta il dominio extracellulare rilasciato da una proteina transmembrana, definita FDNC5 (fibronectin type III domain containing 5), in seguito al taglio proteolitico compiuto da una proteasi ancora ignota. Parecchi gruppi di ricerca hanno dimostrato l’espressione di mRNA di FDNC5 nel muscolo scheletrico successivamente all’esercizio e, inoltre, l’analisi della sequenza dell’irisina ha poi dimostrato un’identità del 100% tra irisina umana e quella murina (Aydin S., 2014; Hofmanna T. et al., 2014). Questa proteina provoca come effetto principale l’upregulation del PGC1α, dell’UCP1 e di altri markers della cellula adiposa bruna, promuovendo quindi il processo di browning.

Nonostante le sempre maggiori conoscenze sugli effetti dell’irisina circolante, il/i recettore/i in grado di produrre questi effetti devono essere ancora scoperti. (Hofmanna T. et al., 2014). Più precisamente, è stato dimostrato che l’irisina sarebbe in grado di aumentare di 25 volte l’espressione di UCP1, garantendo di conseguenza, attraverso la conversione degli adipociti bianchi in adipociti beige, l’eliminazione del tessuto adiposo bianco e la prevenzione del suo deposito. La proteina possiede quindi la capacità di migliorare il profilo metabolico del tessuto adiposo bianco e di aumentare l’intero dispendio energetico corporeo, e proprio per questo motivo l’irisina è oramai assimilata nello scenario scientifico mondiale come un segnale di attivazione del dispendio energetico derivata dal muscolo che riesce a comunicare direttamente con il tessuto adiposo bianco, inducendo il browning (Aydin S., 2014; Crujeiras A.B. et al., 2015).

È quindi grazie alle sue qualità biologiche che l’irisina è stata identificata come un nuovo potenziale target terapeutico per il trattamento delle malattie metaboliche dato il suo ruolo nel miglioramento dell’omeostasi del glucosio che ha portato a considerare l’irisina stessa come una proteina “anti-diabetica”.

Il conseguente enorme interessamento guadagnato dall’irisina ha portato quindi numerosi gruppi di ricerca ad approfondire le conoscenze su di essa ma, man mano che ci si addentrava nelle sue dinamiche, si scoprivano nuove sfaccettature che esulavano dagli effetti già conosciuti; la proteina si scoprì avere effetti sugli osteoblasti, intervenire sulla neuroprotezione, nell’aumento della captazione di glucosio e indurre l’espressione di un fattore di crescita delle cellule β pancreatiche, la β-trofina. Tutti questi effetti hanno esaltato ulteriormente il suo ruolo anti-diabetico. Due studi hanno dimostrato che l’irisina agirebbe anche sullo stesso tessuto dal quale è secreto, ovvero il muscolo scheletrico, suggerendo un’azione autocrina sulla captazione di glucosio. Infatti in colture di cellule muscolari umani l’irisina fu dimostrata incrementare la captazione di glucosio attraverso la fosforilazione dell’AMPK (Gamas L. et al., 2015).

Il gruppo di ricerca di Yi e colleghi nel 2013 identificò la betatrofina, un nuovo ormone capace di indurre un considerevole aumento dose-dipendente nella proliferazione delle cellule β pancreatiche. Un recente studio ha riportato che questo ormone, secreto principalmente dal fegato e dai tessuti adiposi bianco e bruno, subirebbe un aumento nella sua espressione da parte degli adipociti in seguito all’esposizione all’irisina. Quest’altra funzione sarebbe in grado di rafforzare il concetto di irisina come proteina antidiabetica, proprio perché la betatrofina è a sua volta un ormone anch’esso reputato rappresentare nuove opportunità terapeutiche per una potenziale terapia nel diabete (Zhu J. et al., 2014; Tseng Y. et al., 2014).  

Modulazione Della Secrezione di Irisina

È stato rilevato che la concentrazione di irisina è di circa 3.6 ng/ml in individui sedentari ed è significativamente aumentata a circa 4.3 ng/ml in individui sottoposti all’allenamento aerobico (Jedrychowski et al., 2015; Elsen M. et al., 2014).

Altri studi su modelli murini riportarono che gli stessi 30 giorni di corsa sulla ruota producevano un’elevata espressione di irisina nel muscolo cardiaco, nel cervello, nel midollo spinale e nel muscolo ossidativo come il soleo. Quanto riportato tende a suggerire che l’allenamento aerobico tende a produrre un livello basale più elevato di questa miochina nel sangue (Chen N. et al., 2016).

Riguardo le malattie metaboliche, differenti report hanno indicato livelli più bassi di irisina in soggetti con T2DM rispetto a soggetti con normale tolleranza al glucosio. (Crujeiras A.B. et al., 2015). Questa nozione potrebbe rinforzare il concetto di irisina quale proteina antidiabetica: è un semplice caso che, proprio nel soggetto diabetico, le sue concentrazioni siano inferiori?

Il programma terapeutico

Il programma terapeutico basato sull’attività fisica deve stimolare l’espressione principalmente di:

  • IL-6, IL-8, IL-13, IL-15
  • miostatina
  • irisina.

L’attività fisica qui proposta dovrà pertanto prevedere tutte le tipologie di esercizio fisico che sono state riscontrate essere stimolanti per l’espressione di ciascuna delle miochine descritte.

L’intento di questo elaborato sarebbe quindi quello di creare un programma di attività fisica che andrebbe a fungere da terapia coadiuvante a quella farmacologica.

In letteratura internazionale è oramai riconosciuto il ruolo fondamentale giocato dall’esercizio fisico nella salute metabolica ma, ad ogni modo, sono scarsi (se non del tutto inesistenti) i lavori riguardanti la creazione di un vero e proprio programma di esercizio fisico basato sulla combinazione dei vari tipi di attività che si sono mostrate in grado di incentivare la secrezione delle miochine trattate in questo lavoro. Il nostro lavoro non dovrà tener conto solamente dei livelli di attività fisica consigliati dall’OMS, ma questo programma dovrà essere modellato anche in funzione della secrezione delle miochine che l’attività contrattile comporta. A tale scopo quindi riproponiamo, sulla base degli studi descritti nel capitolo precedente, il ruolo dell’attività aerobica nella stimolazione della secrezione di irisina, miostatina (GDF-8) e IL-15, e quello delle attività ad elevata intensità, come quella di forza e potenza ad esempio, nell’indurre la secrezione di miochine quali IL-6 ed IL-8, mentre la secrezione di IL-13 sembra essere direttamente proporzionale all’attività contrattile.

Per strutturare il nostro programma di attività fisica divideremo in 3 gruppi la popolazione diabetica da noi trattata, secondo le indicazioni dell’OMS (World Health Organization, 2009). 

  1. Per il primo gruppo (bambini e adolescenti 5-17 anni) indicheremo almeno 60 minuti di attività da praticare ogni giorno della settimana. Seguendo la preferenza dell’OMS nell’attività di tipo aerobico, indicheremo una base di attività aerobiche per quattro volte a settimana mentre nei restanti giorni indicheremo attività ad intensità più elevata. Anche se nel bambino è possibile ottenere ulteriori benefici con l’aumento dell’attività fisica, con un programma di questo tipo ci assicureremo innanzitutto i benefici di base che l’esercizio fisico ogni giorno sarà in grado di offrire e poi, confidando nella vitalità del bambino/adolescente, spereremo di ottenere qualche beneficio in più da attività straordinarie. 
  2. Il programma per diabetici adulti tra i 18 ed i 64 anni, prevedrà almeno 150 minuti di attività aerobica e di 75 di attività intensa nel corso della settimana, ripartite in cinque sedute di allenamento a settimana, di cui tre di tipo aerobico e due di forza. Le attività aerobiche saranno a loro volta ripartite in 3 sedute da 50 minuti mentre quelle di forza in due sedute da 40 minuti. Per i soggetti con uno stile di vita sedentario il programma, per il primo mese, sarà esclusivamente costituito da attività aerobiche.
  3. Infine, i soggetti diabetici del terzo gruppo (>65 anni) avranno le stesse indicazioni terapeutiche di attività fisica del gruppo precedente, ad eccezione delle attività di equilibrio, le quali dovrebbero essere incluse almeno tre volte la settimana. Per quei soggetti il cui stile di vita è abbastanza sedentario, il primo mese del trattamento sarà costituito esclusivamente da attività aerobiche. Le sedute di forza andranno eseguite due volte la settimana esclusivamente in edifici a norma e sotto la supervisione di personale in grado di gestire eventuali reazioni avverse. 

Prospettive future e conclusioni

Con questo lavoro l’obiettivo che ci siamo preposti non è solo quello di dare indicazioni riguardo ad un possibile trattamento a base di esercizio fisico che possa coadiuvare quello di tipo farmacologico. Ciò che speriamo di realizzare possiede infatti aspettative ben più grandi.

Lo scopo sarebbe infatti quello di creare un vero e proprio gruppo di lavoro costituito da soggetti diabetici i quali potranno ovviamente essere accompagnati da amici e familiari. Una volta raccolti gli interessati si organizzeranno degli incontri in cui si elencheranno le basi scientifiche sulle quali si baserà il nostro programma, dando semplicemente dei cenni. Quindi si dividerà la popolazione interessata in tre gruppi in base all’età (5-17, 18-64, >65) e si proporranno una serie di discipline (ballo, ciclismo, nuoto, sala pesi) per ogni tipo di attività (aerobica, aerobica/anaerobica, anaerobica). A questo punto, tramite votazione i pazienti stessi sceglieranno l’attività da loro preferita. Il punto appena descritto rappresenta un tassello fondamentale di questo programma. 

L’attività fisica infatti viene da molti vista come una condizione stressante, di fatica, di sacrificio. Lasciando ai soggetti la facoltà di scegliere tra le discipline proposte anziché imporre determinate attività che per molti potrebbero rilevarsi noiose, si andrebbe ad aumentare la percentuale di gradimento del programma, garantendo maggiormente la sua progressione nel tempo. Altra figura che farebbe parte dell’approccio multidisciplinare è rappresentata dal nutrizionista. Sarebbe infatti di grandissimo aiuto anche abbinare un’alimentazione sana e mirata alla patologia diabetica, diffondendo tra i pazienti delle linee guida da seguire ed eliminando adeguatamente 

Il percorso avrà inizialmente una durata di sei mesi e, al suo termine, le figure professionali da noi scelte andranno a confrontare i parametri iniziali con quelli finali e qualora si avesse un riscontro positivo si potrà decidere di avviare un nuovo percorso.

Ciascun soggetto che deciderà di aderire a questo progetto dovrà sposare un vero e proprio stile di vita. La speranza che nutriamo è che il gruppo di lavoro si trasformi in un gruppo di amici, accomunati da un qualcosa contro il quale lottare tutti insieme: il diabete. 

Gabriele Di Pasquale
Note sull’autore
Laurea in Scienze Motorie e Sportive – Università degli studi dell’Aquila
Articolista Training Lab Italia

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