ragazzi con scoliosi idiopatica adolescenziale su un muretto

Scoliosi Idiopatica Adolescenziale: le ultime evidenze scientifiche

Scoliosi Idiopatica Adolescenziale: le ultime evidenze scientifiche 1024 536 TRAINING LAB ITALIA

Affrontiamo il tema dell’ereditarietà della scoliosi idiopatica e adolescenziale, analizzando gli ultimi studi sull’argomento.

Introduzione

Alla base di questo studio vi è l’analisi dell’ereditarietà nella Scoliosi Idiopatica Adolescenziale (AIS). In particolare si pone l’attenzione sulle probabili cause che determinano tale patologia.

Dopo essermi documentato sugli studi condotti a riguardo, l’obiettivo di questo articolo è quello di fornire un’analisi accurata delle cause determinanti l’AIS, mettendone in evidenza alcuni dati.

La definizione di Scoliosi

Il termine scoliosi deriva dal greco skolios (obliquo) ed indica una complessa deformità strutturale della colonna vertebrale, che modifica il suo asse fisiologico nei tre piani dello spazio: 

  1. sul piano frontale si verifica un movimento di flessione laterale, 
  2. sul piano sagittale un’alterazione delle curve fisiologiche 
  3. sul piano assiale uno spostamento in rotazione.

scoliosi

L’85% delle scoliosi sono considerate idiopatiche, cioè di origine sconosciuta.

Si ritiene che siano numerosi i fattori coinvolti nell’insorgenza ed evoluzione della scoliosi: 

  • genetici, 
  • neurologici,
  • biochimici, 
  • metabolici, 
  • di sviluppo muscolare.

Cos’è l’AIS?

La Scoliosi Idiopatica dell’Adolescente (AIS) è definita come una curvatura strutturale, laterale e rotatoria della colonna vertebrale, e rappresenta la forma di scoliosi più diffusa: ne sarebbero affette tra le 2-4 persone ogni 1000.

Si tratta di una malattia ad evoluzione molto rapida che si sviluppa nel corso della pubertà fino alla maturità ossea: infatti colpisce dall’1 al 3% dei soggetti in una popolazione compresa fra i 10 e i 16 anni, con un rapporto di prevalenza nel sesso femminile rispetto a quello maschile di 4 a 1.

Le teorie elaborate negli anni hanno incluso la possibilità di un’influenza genetica, metabolica, ormonale, neuromuscolare e biomeccanica.

La forma adolescenziale (80-85 %) coincide con l’inizio della crescita puberale (in media 10 anni nelle femmine, 12 anni nei maschi) evolvendosi in questo periodo – detto della “rapida crescita puberale della colonna” – della durata di circa 4-5 anni. È in questo intervallo di tempo che avviene lo sviluppo sessuale e la maturità ossea della colonna vertebrale.

Dal punto di vista eziologico l’osservazione di una stretta correlazione tra le fasi di crescita dell’adolescente e l’evoluzione della curva scoliotica, fa degli ormoni della crescita i candidati più ovvi nel ruolo di fattori eziologici della patologia.

I meccanismi alla base della crescita sono estremamente complessi e coinvolgono l’interazione di numerosi fattori ormonali. Tra questi troviamo:

  • ormoni sessuali;
  • GH: in modo particolare è stato osservato come il GH, quando somministrato in terapia, si associ, seppur sporadicamente, ad un rapido aumento della curvatura scoliotica;
  • tiroxina;
  • Melatonina: alcuni ricercatori cinesi hanno supposto una correlazione tra il polimorfismo genico del recettore 1B per la melatonina ‘’MT2’’ con l’insorgenza della AIS, sostenendo che ci fosse un deficit recettoriale per la melatonina.

Tuttavia il ruolo fondamentale dei fattori genetici è stato ampiamente confermato in questi ultimi anni, in cui si è confermata l’ipotesi ereditaria come causa della malattia.

Si era già precedentemente osservato, studiando gli alberi genealogici dei soggetti scoliotici, che l’incidenza della deformità in alcuni gruppi familiari era nettamente superiore alla media (familiarità della scoliosi).

Le attuali metodologie di screening genetico hanno consentito di identificare determinati loci cromosomici correlati allo sviluppo della malattia. 

Sembrerebbero essere coinvolti nella patogenesi, i loci genici localizzati sul cromosoma 17p11 e 19p13 (Fig.5). Ma, in realtà, si evince dagli studi che è più corretto parlare di una predisposizione genica alla scoliosi, che potrebbe manifestarsi solo in concomitanza di altri fattori genetici ed ambientali.

genetica e scoliosi

Lo Studio di ricerca

L’Istituto di Pediatria dell’Università Cattolica del Sacro Cuore (RM), nel 2008 ha esaminato un campione familiare di 70 pazienti affetti da scoliosi idiopatica di sesso femminile fino al III grado di parentela per un totale di 2055 soggetti. 

Nel lavoro seguente vengono riportati i risultati statistici che evidenziano una eterogenicità eziologica in cui vi sono: 

  • quadri ad ereditarietà multifattoriali (quali: sesso femminile e l’esser primogenito);
  • quadri a trasmissione autosomica dominante e/o autosomica recessiva.

Il campione esaminato è di 2055 soggetti così suddivisi:

  • 70 pazienti
  • 272 parenti di I grado
  • 746 parenti di II grado
  • 967 parenti di III grado

Per tutti i soggetti è stato costruito un albero genealogico di almeno 3 generazioni. 

I parenti di I grado sono stati sottoposti a visita diretta, quelli di II e III grado sono stati sottoposti a RX del rachide in toto ed in ortostatismo. Sono stati valutati i seguenti parametri:

  • età del paziente alla prima osservazione 
  • sede della curva
  • età dei genitori alla nascita del paziente.

Prendendo in considerazione tre famiglie (Fig.1) nel medesimo campione, delle quali due non hanno nessuna correlazione di parentela tra di loro, mentre la terza è frutto dell’accoppiamento della generazione figliare delle suddette, si denotano casi rilevanti di autosomia dominante per l’AIS:

incroci mendeliani e scoliosi

– Dall’incrocio di un MASCHIO MALATO ed una FEMMINA SANA la progenie mostra in termini di % un’incidenza per la Scoliosi Idiopatica Adolescenziale pari al:

  • 50% di avere due primogenite di sesso femminile malate
  • 25% di avere un primogenito di sesso maschile sano
  • 25% di avere un primogenito di sesso maschile malato

grafico scoliosi 1

Dal grafico si evince che dall’unione di un maschio malato ed una femmina sana su 4 figli si hanno: 

  • 2 maschi (nei figli maschi solo uno dei due esprime la malattia),
  • 2 femmine (entrambe le figlie femmine primogenite esprimono la malattia).

– Dall’incrocio di un MASCHIO MALATO (derivante da padre malato) ed una FEMMINA SANA (derivante da famiglia sana) la progenie mostra in termini di % un’incidenza per la Scoliosi Idiopatica Adolescenziale pari al:

  • 67% di avere due primogenite femmine malate
  • 33% di avere un primogenito maschio sano

grafico scoliosi 2

Conclusione

Un’analisi attenta della patologia fa pensare ad una eterogenea eziologia, con una struttura che orienta fortemente verso una ereditarietà Mendeliana autosomica dominante. 

Non è chiaro, quindi, se le famiglie ad ereditarietà Mendeliana rappresentano condizioni sindromiche sfumate, in cui la scoliosi può rappresentare il primo segno di fenotipi più complessi.

Inoltre, è opportuno valutare i familiari del paziente e costruire un albero genealogico al fine di comprendere se ci si trova di fronte a quadri ad origine genetica.

Riguardo le forme multifattoriali abbiamo individuato come fattore di rischio l’essere primogenito ed il sesso femminile.

Gli ultimi studi alla Keio University

Un gruppo di studiosi del RIKEN Center for Integrative Medical Sciences in collaborazione con la Keio University in Giappone, ha scoperto un gene che è collegato con la scoliosi idiopatica adolescenziale (AIS).

I ricercatori hanno spiegato nel dettaglio come questo gene sia associato ad un aumento dell’espressione della proteina BNC2, che a sua volta è regolata da un’altra proteina chiamata YY1. La scoperta è iniziata con uno studio su tutto il genoma utilizzando più di 10.000 volontari con e senza scoliosi. Questo tipo di studi ha cercato piccole differenze nei geni, ovvero polimorfismi a singolo nucleotide (o SNP), che si manifestano più frequentemente in persone con una determinata malattia. 

Dopo avere confermato l’associazione con un particolare polimorfismo a singolo nucleotide in 2 diverse popolazioni, una in Giappone ed una in Cina, i ricercatori hanno determinato che questo SNP è vicino alla parte del DNA che codifica la proteina BNC2.

I ricercatori hanno esaminato dove la BNC2 è espressa negli esseri umani usando la PCR quantitativa ossia un metodo che simultaneamente amplifica e quantifica il DNA ed hanno rilevato che essa è espressa ad alti livelli in:

  • utero
  • midollo spinale 
  • ossa  
  • cartilagini.

Ikegawa spiega che le variazioni di SNP associate con la malattia, portano a alti livelli di espressione di BNC2 e quindi questo SNP ha la capacità di regolare l’espressione di BNC2.

Per verificare come la sovra espressione di BNC2 influisse sullo sviluppo, i ricercatori l’hanno espressa in embrioni di pesce zebra, vedendo che ne derivava una importante curvatura scoliotica positivamente correlata con la quantità di BNC2.

Questi risultati, assieme con l’abbondanza di BNC2 nel midollo spinale e nelle ossa degli esseri umani, hanno legittimato l’ipotesi che, in presenza di altri fattori genetici o ambientali, gli adolescenti con variante dei SNP associata alla malattia possano iniziare a produrre troppa proteina BNC2 nella pubertà.

Gli ultimi studi alla National Institutes of Health

Un team di ricercatori finanziati dalla NIH (National Institutes of Health), e i loro colleghi lavorando su modelli di scoliosi idiopatica negli zebrafish (pesce zebra) riportano una scoperta che suggerisce che potrebbe essere possibile sviluppare mirate precauzioni nel ridurre o prevenire la scoliosi.

Gli esperimenti del team, hanno mostrato per la prima volta la mutazione del gene associato con la curva spinale sia negli zebrafish che negli umani e il suo effetto nell’alterare la funzione di piccole formazioni di ciglia che circolano nel midollo spinale.

Senza i normali movimenti delle ciglia, il fluido che bagna il cervello e il midollo spinale non scorre correttamente, e lo zebrafish sviluppa curve spinali anormali che assomigliano molto a quelle viste nei bambini scoliotici.

Comunque, quando i ricercatori hanno usato l’ingegneria genetica per correggere tali mutazioni e in tal modo ripristinato la normale funzione ciliare e il flusso del Fluido Cerebrospinale (CSF) lo zebrafish non ha più sviluppato curve spinali anomale.

studi scoliosi zebrafish 1

  • Zebrafish normale (in alto a sinistra) e uno scheletro normale (in basso a sinistra);
  • Zebrafish con scoliosi (in alto a destra) e uno scheletro con scoliosi (in basso a destra).

Gli ultimi studi, pubblicati recentemente nel giornale Science, hanno coinvolto una squadra di ricercatori condotti da Brain Ciurna dell’Università di Toronto e l’Ospedale per bambini malati di Toronto, e Rebecca Burdine dell’Università di Princeton New Jersey. Il team era interessato agli zebrafish con mutazioni nel gene ptk7, che codifica l’enzima protein-tirosina-chinasi-7.

Lo studio di Ciurna aveva già dimostrato che la mutazione nel gene ptk7 poteva portare a curvature spinali. Il ptk7 era già conosciuto nel giocare un ruolo nello sviluppo embriologico, ma non era chiaro come il gene, quando alterato, potesse condurre a scoliosi idiopatica nell’adolescenza.

Nell’ultimo lavoro i ricercatori hanno esaminato il cervello e il midollo spinale dei pesci con il ptk7 malato e hanno trovato qualcosa di inaspettato: la motilità ciliare normalmente trovata sulla superfice del cervello e rivestimento del midollo spinale era insolitamente scarsa. Molte delle ciglia presenti erano posizionate non correttamente.

I pesci “mutanti” hanno sviluppato una colonna vertebrale curva ed un edema cerebrale, anch’esso associato con difetti di motilità ciliare. I ricercatori non hanno misurato direttamente il movimento di queste ciglia difettose, ma hanno iniettato minuscole perline fluorescenti nei pesci e hanno visto una fluttuazione del liquido cerebrospinale quasi nulla.

Questa scoperta è particolarmente interessante alla luce della già segnalata difettosa fluttuazione del liquido cerebrospinale in persone con scoliosi.

studio scoliosi zebrafish 2

Esperimenti 

Con una serie di esperimenti volti a valutare il tempo di sviluppo della scoliosi, i ricercatori hanno utilizzato una mutazione sensibile alla temperatura nel c21orf59, ossia un gene che il laboratorio di Burdine ha recentemente mostrato essere essenziale per la funzione delle ciglia. Le mutazioni hanno permesso loro di disattivare i movimenti ciliari combinando la temperatura dell’acqua nelle vasche degli zebrafish.

  • Quando gli zebrafish portanti la mutazione erano tenuti a temperatura dei 25 °C la proteina prodotta del gene funzionava perfettamente, permettendo alle ciglia di lavorare.
  • Quando invece lo stesso pesce era tenuto ad una temperatura pari ai 30°C, la proteina mutante non avvolgeva correttamente causando malfunzionamento delle ciglia.

I ricercatori, inizialmente, hanno tenuto gli embrioni di zebrafish a 25°C per permettere il normale sviluppo. In seguito hanno portato i pesci in una vasca a 30°C dopo 19, 24, 29 e 34 giorni causando così un rallentamento nella fluttuazione del liquido cerebrospinale e le ciglia hanno smesso di funzionare correttamente.

Questi studi hanno stabilito che quel pesce sviluppava curve spinali quando il movimento ciliare smetteva di lavorare correttamente a 19 giorni, uno stadio di sviluppo corrispondente all’adolescenza negli umani.

Il pesce messo nella vasca calda in qualche giorno sviluppava solo curve blande, invece quelli spostati alla temperatura più calda a 34 giorni non mostravano scoliosi per nulla. 

Conclusione degli studi

Presi insieme, questi risultati forniscono evidenze che la scoliosi idiopatica potrebbe essere trattata o prevenuta, in definitiva, con terapie volte ad incoraggiare la normale funzione ciliare e la fluttuazione del liquido cerebrospinale.

Questi studi suggeriscono anche che potrebbe essere di aiuto riesaminare la fluttuazione del liquido cerebrospinale in adolescenti e bambini affetti da scoliosi.

Michele Perniola
Note sull’autore
Laurea in Scienze delle Attività Motorie e Sportive presso l’Università Gabriele D’Annunzio
Preparatore Atletico Allievi Regionali nel calcio
Preparatore Atletico Presso il Circolo Tennis in Marina di Ginosa
Istruttore di Ginnastica Dolce, Posturale e della III età presso Olimpia Sport Ginosa

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