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Data:
08/03/2021
Il cancro al seno è la forma più comune di cancro nelle donne a livello mondiale.
L’obesità è un fattore di rischio per questo tipo di cancro nelle donne in postmenopausa e contribuisce al 9% delle morti per cancro al seno nel mondo.
Un’elevata adiposità potrebbe promuovere lo sviluppo e la progressione del cancro nelle donne in postmenopausa attraverso diversi meccanismi, tra cui un aumentato livello delle concentrazioni circolanti di estrogeni e/o insulina e IGF (fattore di crescita insulino simile).
Questo articolo avrà come focus il ruolo della leptina nello sviluppo e nella progressione del cancro al seno postmenopausa, descriverà le interazioni chiave con gli estrogeni e la famiglia dell’insulina e discuterà l’influenza dell’esercizio fisico su queste interazioni.
Il grasso corporeo è considerato un marker rilevante nel rischio di cancro al seno in donne in postmenopausa, anche se i principali meccanismi fisiologici che li collegano non sono ancora ben chiari.
La circonferenza vita, indipendentemente dal BMI, è stata infatti associata positivamente al rischio di cancro al seno.
Diverse vie biologiche interconnesse potrebbero mediare l’associazione tra l’adiposità, soprattutto viscerale, ed il cancro al seno nel postmenopausa e comprenderebbero gli ormoni sessuali, la resistenza insulinica, l’infiammazione cronica.
Il tessuto adiposo è un organo endocrino attivo che secerne fattori bioattivi conosciuti come adipochine.
Gli adipociti producono circa 50 adipochine differenti che svolgono numerose funzioni nell’organismo, con un ruolo ad esempio nella sensibilità insulinica, nel metabolismo lipidico, nell’appetito, equilibrio energetico ed infiammazione.
Alcune adipochine come la leptina, TNF-α e IL-6, potrebbero mediare lo sviluppo e la progressione del cancro al seno agendo da mitogeni nel seno, inibendo l’apoptosi ed influenzando la migrazione cellulare e l’invasione.
Possono, inoltre, agire indirettamente per esempio aumentando la bioattività degli estrogeni e promuovendo l’insulino-resistenza.
Al contrario, l’adiponectina è un’adipochina presente a bassi livelli nei soggetti obesi, con ruolo anti-mitogeno, anti-infiammatorio e in grado di promuovere la sensibilità insulinica.
Le evidenze scientifiche che correlano le adipochine in circolazione all’aumentato rischio di cancro al seno sono ancora poche, ma suggeriscono come siano presenti elevati livelli di leptina, ridotti livelli di adiponectina e ridotto rappporto adiponectina:leptina.
La leptina è prodotta principalmente negli adipociti bianchi, dove gli adipociti di taglie maggiori producono più leptina rispetto a quelli di taglie inferiori.
Sebbene inizialmente si credeva che fosse sintetizzata esclusivamente nel tessuto adiposo bianco, vi è evidenza che viene prodotta anche in piccole quantità nella placenta, nelle cellule della mucosa gastrica, nei miociti e nelle cellule epiteliali della ghiandola mammaria.
Negli umani, il tessuto adiposo è il principale determinante delle concentrazioni circolanti di leptina, con livelli che sono il doppio in individui obesi, rispetto a soggetti con un peso corporeo nella norma. Oltre ad una maggior produzione di leptina, gli individui obesi possono essere, inoltre, poco sensibili alla leptina endogena, creando così uno stato di leptino-resistenza.
Dato questo stato di disregolazione nella cascata di segnalazione della leptina, maggiori quantità di letpina vengono rilasciate in continuazione dal tessuto adiposo dei soggetti obesi.
Nonostante l’attenuazione di alcune vie di segnalazione a causa della leptino-resistenza, l’abilità della leptina di stimolare la proliferazione cellulare viene mantenuto attraverso l’attivazione di altre vie di segnalazione cellulari. Per questo motivo, la leptina rimane un probabile candidato nella promozione della carcinogenesi provocata dall’obesità del cancro al seno, anche in uno stato di leptino-resistenza.
Esiste inoltre un chiaro dimorfismo sessuale dove le concentrazioni di leptina, riportate nelle donne, sono da 2 a 3 volte maggiori rispetto agli uomini.
Sebbene inizialmente si credeva che queste differenze fossero dovute a disparità della quantità di tessuto adiposo tra uomini e donne, studi più recenti hanno dimostrato che il dimorfismo persiste anche quando si correla adiposità e BMI.
È possibile quindi che gli estrogeni stimolino la produzione di leptina, mentre gli androgeni la sopprimano.
Una delle principali funzioni della leptina è quella di agire anche da LIPOSTAT.
Dato che la leptina è secreta in maniera proporzionale alla massa grassa e allo stato nutrizionale, i suoi segnali all’ipotalamo sopprimono l’appetito, riducendo così le fasi di alimentazione e aumentando la termogenesi.
La leptina ha inoltre effetti pleiotropici sulle funzioni neuroendocrine, riproduttive, immunitarie, di sviluppo puberale e osseo, ematopoiesi, pressione sanguigna, omeostati glucidica, metabolismo degli acidi grassi.
Sebbene molti di questi effetti legati alla leptina agiscono su base sistemica, dovuta al fatto che sono regolati da recettori espressi nei tessuti centrali (es. ipotalamo), alcuni processi sono mediati anche a livello periferico (es. recettori per la leptina espressi nel muscolo scheletrico, tessuto adiposo, fegato).
La sovraespressione dei recettori per la leptina nel tessuto mammario, combinata alla presenza di un’elevata produzione di leptina tipicamente osservata in individui obesi, risulta in un aumentato rischio di cancro al seno.
Questo è di particolare interesse per le donne in postmenopausa che tipicamente presentano una maggiore quantità di tessuto adiposo rispetto alle donne in premenopausa e, di conseguenza, esibiscono un fenotipo di composizione corporea che favorisce aumentate concentrazioni di leptina circolante ed estrogeni.
Oltre a questa connessione, vi è una associazione positiva tra donne obese in postmenopausa e lo sviluppo di cancro al seno, nel quale la maggior parte dei casi presenta recettori per gli estrogeni ER-Positive ed esibisce un fenotipo di cancro maggiormente aggressivo, rispetto alle donne magre.
Dato che il tessuto adiposo agisce come fonte cellulare primaria di estrogeni e leptina nelle donne in postmenopausa, è importante capire le interazioni tra la leptina derivata dal tessuto adiposo negli individui obesi e gli estrogeni, nello sviluppo e progressione del cancro al seno postmenopausa.
Assume quindi un importante significato il possibile ruolo della leptina come fattore di crescita nel cancro al seno.
Un’esposizione agli estrogeni eccessiva nel corso della vita, determinata ad esempio da un menarca precoce, menopausa tardiva, elevata densità ossea e obesità, è associata ad un aumentato rischio di cancro al seno in postmenopausa.
Gli estrogeni si suppone promuovano la carcinogenesi mammaria, attraverso diversi meccanismi come un’aumentata proliferazione cellulare e progressione del ciclo cellulare, inibizione dell’apoptosi e supporto all’angiogenesi.
Recenti studi però, indicano l’esistenza di un’interferenza funzionale tra gli estrogeni e la leptina che potrebbe agire da promotore della carciogenesi.
La principale fonte di estrogeni circolanti nelle donne postmenopausa proviene dalla conversione dell’androstenedione nel tessuto adiposo, reazione catalizzata dall’enzima aromatasi, la cui espressione è aumentata nell’obesità.
Dato che la produzione di androstenedione è maggiore nelle donne obese, i risultanti livelli di estrogeni circolanti sono fortemente e linearmente correlati all’adiposità.
Infine, gli estrogeni potrebbero essere in grado di stimolare indipendentemente l’espressione della leptina, mantenendo così costantemente elevati i livelli di leptina nel tessuto mammario.
Lo sviluppo e la progressione del cancro al seno è multifattoriale ed è il risultato di molte relazioni fisiologiche.
Determinare le interazioni tra la leptina e altri fattori di crescita (come IGF-1 e IGFBP-3) ed ormoni (come insulina ed estrogeni) nel cancro al seno, è imperativo per comprendere a pieno i meccanismi attraverso i quali la leptina agisce.
A parte il suo ruolo nella regolazione del glucosio plasmatico, l’insulina regola anche la crescita cellulare e la sua proliferazione.
L’obesità è associata ad iperinsulinemia cronica e pertanto il fenotipo “obeso” può stimolare la produzione di IGF-1 e sopprimere la produzione di IGFBP-1 e IGFBP-3, che si sono dimostrati essere in grado ridurre la biodisponibilità ed azione dell’IGF-1.
In aggiunta, l’insulina è associata a mitosi indotta da estrogeni, aumentando la biodisponibilità degli ormoni sessuali attraverso una riduzione dell’SHBG, promuovendo inoltre l’angiogenesi attraverso l’espressione e secrezione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) nelle cellule tumorali del seno.
L’insulino-resistenza e la conseguente iperinsulinemia sono connesse poi con altri fattori di rischio per cancro al seno, come l’obesità, le adipochine ed i mediatori pro-infiammatori.
Inoltre, rispetto ad un tessuto mammario normale, i tumori del seno sembrano esprimere maggiori livelli di recettori per l’insulina ed esibire una maggiore sensibilità insulinica.
Perciò, nonostante la presenza di insulino-resistenza a livello periferico associata all’obesità, il tessuto mammario può rimanere sensibile all’insulina e, in combinazione con l’iperinsulinemia associata all’obesità, può rendere gli individui obesi più suscettibili ai segnali proliferativi mediati dall’insulina all’interno del tessuto mammario.
Sia l’insulina che l’IGF-1 stimolano l’attività dell’enzima aromatasi nel tessuto adiposo, promuovendo così la produzione locale di estrogeni e, in questa relazione, l’espressione di IGF-1 è maggiore in tumori ER-Positivi rispetto a quelli ER-Negativi.
L’insulina, poi, è stata dimostrata potenziare gli effetti degli estrogeni a livello cellulare, con azione mitogena nelle cellule cancerose del seno.
Presi insieme questi dati dimostrano che il cross-talk tra i livelli aumentati della triade di questi ormoni (leptina, famiglia dell’insulina ed estrogeni), associati all’obesità, possono peggiorare la carcinogenesi mammaria.
L’esercizio si è dimostrato essere una terapia aggiuntiva e sicura nel cancro al seno.
Ammesso che il consumo energetico sia in linea o superi l’introito calorico, l’esercizio fisico può influenzare positivamente l’adiposità e la composizione corporea in generale.
La ridotta adiposità si è dimostrata importante per la riduzione delle concentrazioni di leptina circolante e questa strategia potrebbe fondamentalmente migliorare la prognosi di cancro al seno, anche se sono ancora limitati gli studi che hanno valutato gli effetti dell’esercizio sui livelli delle adipochine nella popolazione, obesa e non, con cancro al seno.
L’aumento del peso post-diagnosi è comune nei pazienti con cancro al seno, con il 50–96% delle donne che subiscono un aumento significativo durante e dopo il trattamento, e risulta altamente correlato con il tipo e durata del trattamento.
La cura sistemica con la chemioterapia adiuvante è associata ad un maggior aumento del peso, rispetto ad un trattamento localizzato (chirurgia e/o sola radiazione), e maggiore è la durata del trattamento, maggiore è il peso acquistato.
Molte pazienti con cancro al seno sono già in sovrappeso o obese e sono fisicamente inattive alla diagnosi, il che si allinea con l’idea che l’adiposità e l’inattività fisica sono fattori di rischio indipendenti per lo sviluppo di cancro al seno.
La diagnosi di cancro ed il trattamento riducono ancora di più l’attività fisica, con un declino medio di 2 ore a settimana dai livelli di attività precedenti alla diagnosi, con un concomitante aumento della sedentarietà da 1.3 ore a settimana (pre-diagnosi) fino a 8.0 per settimana.
Maggiori riduzioni dell’attività fisica, dal pre al post diagnosi, sono state osservate tra le pazienti con cancro al seno obese, rispetto a coloro che avevano un peso nella norma e in sovrappeso, il che potrebbe potenzialmente portare ad un maggior accumulo di peso tra le donne già obese.
L’aumento del peso, in pazienti con cancro al seno, è di solito attribuito ad un aumento della sola massa grassa, mentre quella magra viene mantenuta o si atrofizza. Questo fenotipo alterato aumenta il rischio di diabete di tipo 2 e di patologia cardiovascolare e potrebbe influenzare il rischio di recidive e di sopravvivenza.
Per questo, promuovere l’esercizio fisico durante e dopo la cura, potrebbe aiutare a prevenire cambiamenti importanti nella composizione corporea (es. attenuazione o prevenzione dell’accumulo di tessuto adiposo mentre si mantiene o promuove l’accumulo di quello muscolare), che è fondamentale per migliorare gli esiti della malattia nelle pazienti con cancro al seno.
Solo negli ultimi 10 anni l’esercizio è stato riconosciuto come una terapia aggiuntiva, a seguito di diagnosi di cancro al seno.
Diversi studi hanno dimostrato che l’esercizio fisico è una terapia aggiuntiva ben tollerata e sicura, durante e dopo un trattamento per la cura del cancro, che risulta in miglioramenti della funzionalità fisica, qualità della vita e affaticamento dovuto alla malattia, in diversi gruppi di pazienti affetti da cancro.
Una meta-analisi che ha incluso 12.000 donne ha riportato che tutti i livelli di attività fisica, che si sono verificati post-diagnosi, hanno ridotto la mortalità da cancro di circa il 30% per le donne con BMI ≥ 25 kg/m2 (sovrappeso) ed ha ridotto la mortalità per tutte le cause del 41% a prescindere dal BMI.
Risultati supportati da una recente meta-analisi che ha concluso che l’esercizio fisico, eseguito a seguito della diagnosi, era correlato ad una riduzione del 24% della mortalità tra coloro che erano guarite dalla malattia.
Prese insieme, queste evidenze supportano come, promuovere qualsiasi forma di esercizio fisico durante e dopo il trattamento per cancro al seno, apporti fondamentalmente benefici ai pazienti con cancro, contrastando alcuni dei potenziali rischi delle terapie (aumentato rischio di fratture e di eventi cardiovascolari con terapie ormonali, aumentato rischio di cadute associate a neuropatie dovute a certi tipi di chemioterapie, eventi cardiaci a causa della cardiotossicità correlata al trattamento).
L’eziologia del cancro al seno è multifattoriale, per questo non esiste una evidenza definitiva che riguardi gli specifici meccanismi fisiologici con i quali l’esercizio fisico riduce il rischio di cancro al seno e ne migliori gli esiti.
Tuttavia, si ipotizza che l’esercizio fisico influenzi positivamente l’adiposità, l’insulino-resistenza e la produzione di ormoni sessuali, adipochine e markers infiammatori.
In questo caso, ci focalizzeremo sugli effetti dell’esercizio fisico sulle concentrazioni di leptina, estrogeni ed insulina.
Dato che la leptina è sotto l’influenza diretta dell’adiposità e che segnala il ripristino dei magazzini energetici, qualsiasi intervento che influisce sulla massa grassa, come l’esercizio fisico o la restrizione calorica, ridurrà potenzialmente le concentrazioni di leptina.
Le pazienti con cancro al seno sono tipicamente in sovrappeso ed hanno una percentuale relativamente elevata di massa grassa al tempo della diagnosi, è molto probabile quindi che si presentino con iperleptinemia al momento della diagnosi.
Sebbene la leptina si ipotizzi sia un fattore di crescita nel cancro al seno, pochi studi hanno valutato l’influenza dell’esercizio post diagnosi sulle concentrazioni di leptina in queste pazienti. Tuttavia i dati disponibili sono promettenti.
In uno studio randomizzato, chi era guarito dalla malattia e aveva perso una moderata quantità di peso (−1.09 kg dalla baseline), a seguito di un programma di 6 mesi, con una frequenza di 3 volte a settimana (30 min di attivtà aerobica e 10–15 min esercizi contro resistenza, abbinato ad un programma di alimentazione ipocalorica), ha dimostrato una riduzione significativa dei livelli circolanti di leptina.
In un altro studio, dove i pazienti eseguivano 150 min a settimana di esercizio fisico, sono stati osservati significativi miglioramenti delle concentrazioni di leptina, rispetto al gruppo di controllo.
Allo stesso modo, Irwin et al. hanno dimostrato che elevati livelli di attività fisica erano associati a minori concentrazioni di leptina sierica in 710 donne del “Health, Eating, Activity, and Lifestyle (HEAL) Study”.
Se la leptina è associata ad un aumentato rischio di mortalità per cancro al seno o di recidiva, la sua responsività all’esercizio, un comportamento modificabile, può essere la chiave per modificare gli esiti per cancro al seno.
In aggiunta, una recente meta-analisi ha concluso che l’allenamento aerobico migliorava significativamente i livelli di leptina in pazienti cancer-free e diabetici di tipo 2 che sono una popolazione a rischio per lo sviluppo di cancro al seno.
Numerosi altri studi hanno dimostrato una riduzione delle concentrazioni di leptina a seguito di interventi con esercizio fisico, mentre altri non hanno individuato nessun cambiamento significativo. In questi ultimi studi, comunque, non si è verificata nessuna riduzione significativa dell’adiposità che potrebbe aiutare a spiegare, almeno in parte, perché non si sono ottenuti cambiamenti della leptina circolante.
Altri studi hanno dimostrato come riduzioni significative della leptina circolante si sono ottenute indipendentemente dai cambiamenti dell’adiposità, suggerendo l’esistenza di altri meccanismi alla base per questi cambiamenti, indipendentemente dalle variazioni del tessuto adiposo.
È possibile che l’aumento del consumo energetico attraverso l’esercizio fisico possa essere correlato alla riduzione della leptina.
Indipendentemente dai meccanismi, promuovere l’esercizio nei soggetti con cancro al seno durante e dopo il trattamento, ha il potenziale di ridurre la leptina e quindi migliorarne la prognosi e la sopravvivenza.
L’esercizio fisico può influenzare i livelli di estrogeni endogeni, attraverso diversi meccanismi tra cui: la riduzione del grasso corporeo, alterazione dei livelli sierici delle adipochine e riduzione della concentrazione di insulina circolante.
L’ultimo meccanismo porta ad un aumento dell’ormone SHBG circolante, una proteina che si lega in maniera reversibile agli estrogeni per ridurre la loro biodisponibilità.
Diversi studi nelle donne in postmenopausa supportano l’esercizio come metodo per ridurre le concentrazioni di ormoni steroidei e aumentare quelle di SHBG.
La via causale tra l’esercizio fisico e la riduzione di estrogeni/aumento di SHBG si ipotizza essere mediata dalla perdita di massa grassa.
L’esercizio fisico provoca la riduzione di insulina e IGF-1 che, a loro volta, aumentano i livelli SHBG e riducono la biodisponibilità di estradiolo. Questa relazione è plausibile dato che il tessuto adiposo è la principale fonte di estrogeni endogeni nelle donne in postmenopausa.
La patogenesi del cancro al seno comprende fattori genetici, ormonali e ambientali.
L’esercizio potrebbe non avere alcun effetto sul background genetico della malattia, ma può essere sufficiente ad influenzarne gli elementi ormonali ed ambientali. Diversi tipi di esercizio fisico, in base alla durata ed intensità, possono influenzare in diversi modi la prevenzione e la progressione di questa malattia.
Sebbene siano stati condotti numerosi studi per cercare di individuare un esatto modello di esercizio fisico, che aiuti nella prevenzione e cura del cancro al seno nel modo più efficace possibile, non è stata ancora riscontrata nessuna evidenza per un tipo o per una dose specifica.
Questo campo offre ampie prospettive per la futura ricerca che si occupi di definire i programmi d’esercizio “ottimali” per queste pazienti, soprattutto perché in base alle caratteristiche, personalità, bisogni, fitness status e livello di disabilità, i programmi devono essere creati su misura in modo da essere quanto più efficaci.
Dopo aver analizzato la letteratura sull’esercizio fisico ed i suoi effetti su questa triade ormonale (leptina, insulina ed estrogeni) nel cancro al seno, è chiaro che aumentare il dispendio energetico, indipendentemente della riduzione in adiposità, può avere un ruolo nel migliorare i fattori ormonali all’interno dei microambiente tumorale, che altrimenti potrebbero promuovere la carcinogenesi mammaria.
A prescindere dall’individuare i meccanismi con i quali l’esercizio fisico modula in positivo questa triade ormonale nel cancro al seno, i medici dovrebbero continuare a supportare la pratica dell’esercizio fisico come terapia aggiuntiva nel cancro al seno, in quanto in grado di bilanciare la maggior parte degli ormoni associati all’obesità, modulando il microambiente tumorale e migliorando la qualità della vita dei pazienti e gli esiti clinici.
Esiste la possibilità che alcuni cambiamenti dei biomarkers, indotti dall’esercizio fisico, non richiedono la perdita di massa grassa.
L’effetto preventivo dell’esercizio è probabilmente la culminazione dei numerosi cambiamenti dei vari biomarkers interconnessi che, quando combinati, agiscono in aggiunta o in sinergismo per impedire la carcinogenesi nel seno.
La figura mostra un modello biologico proposto per spiegare la correlazione tra esercizio fisico e rischio di cancro al seno, attraverso vie interconnesse con link comuni con l’adiposità.
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Silvia Capozza
Note sull’autore
Laurea Triennale in Scienze delle Attività Motorie e Sportive con Lode Università di Bari
Certificazione Personal Trainer for Health Training Lab Italia
Certificazione Functional Trainer Training Lab Italia
Certificazione Kettlebell Conditioning & Training Training Lab Italia
Certificazione Health & Sport Nutrition Training Lab Italia
Certificazione Strength e Conditioning Training Lab Italia
Certificazione Medical Fitness Training Lab Italia
Articolista Training Lab Italia
Membro del Progetto University Lab
Schmidt, S. et al.: THE INTEGRATIVE ROLE OF LEPTIN, OESTROGEN AND THE INSULIN FAMILY IN OBESITY‐ASSOCIATED BREAST CANCER: POTENTIAL EFFECTS OF EXERCISE (2015). Obesity Reviews
Folkerd, E. et al.: SEX HORMONES AND BREAST CANCER RISK AND PROGNOSIS (2013). The Breast
Gonzalo-Encabo, P. et al.: EFFECTS OF EXERCISE ON CIRCULATING LEVELS OF SEX HORMONES IN OVERWEIGHT AND OBESE POSTMENOPAUSAL WOMEN: A SYSTEMATIC REVIEW (2019). Science & Sports
Neilson, H. K. et al.: THE INFLUENCE OF ENERGETIC FACTORS ON BIOMARKERS OF POSTMENOPAUSAL BREAST CANCER RISK (2014). Current Nutrition Reports
Adraskela, K. et al.: PHYSICAL EXERCISE POSITIVELY INFLUENCES BREAST CANCER EVOLUTION (2017). Clinical Breast Cancer
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